「BCGワクチンがCOVID-19(新型コロナウイルス)に有効の可能性、特にTokyo 172株。」

オーストラリア第2の都市、メルボルンにある医療研究所「マードック・チルドレンズ・リサーチ・インスティチュート」が27日、結核予防に使われるBCGワクチン新型コロナウイルスに効果があるかどうかを調べるため、WHO世界保健機関の承認を受け4000人の医療関係者を対象に臨床試験を開始すると発表した。

というニュースがありました↓

www.jiji.com

 

こちらはマードック・チルドレンズ・リサーチ・インスティチュートのサイト↓

https://www.mcri.edu.au/news/murdoch-children%E2%80%99s-research-institute-trial-preventative-vaccine-covid-19-healthcare-workers

 

 

このニュースを読み、BCGが新型コロナウイルスに効果あり?と疑問に思い、少し調べてみました。(ちなみにBCGは通称「はんこ注射」と呼ばれる、腕に跡が残る結核予防接種のことです。)

私がこのニュース記事を読んだ3月28日の時点で、かなりの人達がこの件に注目していましたが、27日にすでにこのような記事がありました↓

agora-web.jp

 

ja.wikipedia.org

 

 

さらに上記記事の中で使用されていた地図のjsatonotesを検索してみると、驚くべき内容が書かれていました。

Jun Sato氏は、東京と、オーストラリアのブリスベンを拠点に仕事をしている方のようですが、膨大な資料を基にBCGワクチンと新型コロナウイルスの関係を調べています。

Jun Sato氏は医療関係の専門家ではないようですが、これだけのデータを調べ上げるのですから、この世界には本当に凄い人達がいるものです。

こちらがその記事↓

www.jsatonotes.com

 

こちらはjsatonotes内で紹介されていた臨床試験のニュース(オーストラリアの他、ギリシャ、イギリス、ドイツ、デンマーク、米国でも同様の試験が計画されているようです。)↓

foreignpolicy.com

 

 

Jun Sato氏の記事を読み私が最も注目したのは、やはりagoraの記事と同様にドイツ国内の地域別感染率、特にベルリンの感染率です。

ちなみに最初に紹介したagoraの記事内において、 

「(ソ連から導入された)日本型のBCGを義務づけていた旧東ドイツ地域では感染率が低く(1万人中500人以下)、新型の旧西ドイツ地域では高い(1000人以上)。」 

と書かれていますが、これは誤りだと思います。

東ドイツでは、ソビエト系統のBCGが使用されていたとjsatonotesには書かれています。

なお、ロシア型は日本型と同様に原株に近い系統のBCGです。

 

 

まずはjsatonotesよりドイツの感染状況地図

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そしてこちらは東西ドイツ統一前の地図

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ここで簡単にベルリンの説明。

第二次世界大戦終結後、ドイツは西ドイツと東ドイツに分断されます。

さらに東ドイツ側にあったベルリンも西ベルリン(資本主義)と東ベルリン(社会主義)に分断されました。

東ベルリンは東ドイツの首都となり、当初は東ドイツと西ベルリンの往来は自由でしたが、社会主義東ドイツ側から資本主義の西ベルリンへと逃げ込む人が続出し、東ドイツは国民の西ベルリンへの脱出を防ぐために、西ベルリンとの境界線を全て壁で囲みました。

これが「ベルリンの壁」です。

ベルリンの壁は1989年11月9日の崩壊まで、30年近く東西冷戦の象徴となります。

 

 

ここでjsatonotesから、ドイツに関する部分の抜粋です。

 

東ドイツはBCGワクチン接種のソビエト系統を使用し、西ドイツはBCGワクチン接種の西ヨーロッパ系統を使用し、1998年に強制接種を中止しました。

ワクチン接種系統/ポリシーが違いの原因である可能性があります。

次に、州ごとの死亡数を見てください。

旧西ドイツと旧東ドイツ(ベルリンを除く)を合計すると、旧西ドイツの10万人あたりの死亡者数は0.35ですが、旧東ドイツは0.11であり、ベルリンはその中間です。0.21(3月27日現在)。

 

以上、jsatonotesから一部抜粋。

 

ベルリンは東西ドイツが分断されていた当時は、東ベルリンと西ベルリンがそれぞれソビエト系統と西ヨーロッパ系統を使用していたため、旧西ドイツと旧東ドイツの中間の数値になっていると考えられます。

 この内容を読むかぎり、ただ単にBCGワクチンを接種すれば良いという訳ではなく、どのタイプのワクチンを接種するべきなのかが重要になってくるということを示唆しているのではないでしょうか。

 

世界のBCGワクチンメーカーを調べると2017年の時点で22社ありました。

その中でも私が注目したのは、合計4社のワクチンメーカーがあるインドです。

中国にも3社のワクチンメーカーがありますが、製造しているのは全てDanish(デンマーク)strain823株です。

それに対してインドは2社がRussian(Moscow)368、1社がDanish1331株、1社がDanish1331株とMadras Working Seed Lot(MWSL)の2種を製造、となっています。

インド国内では地域ごとに使用している株が異なる可能性が高いと考えられるので、インド国内の地域ごとの感染者数や死亡率が分かれば、株ごとの効果の違いがより鮮明になるかもしれません。

 

こちらは世界のワクチンメーカー22社の一部、インド、日本など数カ国のワクチンメーカーと製造しているワクチンの表です。(Indiaの部分に注目してください。)

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またjsatonotesでは日本の系統を使用している日本、タイ、台湾、イラクの死亡率が低いことにも言及しています。

jsatonotesの中でもBCGワクチンの系統についてかなり詳しく書かれていますが、私なりにそれらの系統の違いと、特に日本の系統について調べてみました。 

 

 

まずはBCGワクチンとは何かですが、

 

BCG(ウィキペディアより)

BCG(仏: Bacille de Calmette et Guérin の略、カルメット・ゲラン桿菌)とは、ウシ型結核菌(Mycobacterium bovis)の実験室培養を繰り返して作製された細菌、および、それを利用した結核に対する生ワクチン(BCGワクチン)のこと。

本来は前者にあたる細菌そのものを指す語であったが、一般社会や医学分野では後者を単に「BCG」と呼ぶことが多い。

ja.wikipedia.org

 

BCGワクチンは生ワクチンですが、弱毒生菌ワクチン(生ワクチン)には、他のタイプのワクチン(死菌ワクチンや成分ワクチン)とは異なり、

 

弱毒性の微生物が体内に定着しうる

・ウイルスや細胞内寄生体が実際に細胞内に感染を起こしうる

 

という特徴がある。このため、

 

・効果が半永久的に持続する

・死菌ワクチンでは誘導できない細胞性免疫(マクロファージや細胞傷害性T細胞などによる免疫。細胞内感染の排除に必要)が誘導可能であるという利点がある。結核菌は細胞内寄生体であり、特に活性化マクロファージによる細胞性免疫が感染防御に重要であることから、死菌ワクチンや成分ワクチンでは十分な免疫が得られないため、弱毒生菌ワクチンが必要である。

 

以上、ウィキペディアより。

 

生ワクチンでは副反応が問題となりますが、現在日本において使用されているBCGの生ワクチンに関しては、副反応もほとんど無いようです。(平成25年度は日本で90万人に接種して、全身性BCG感染症が2件)

 

 

 BCGワクチンの歴史(主に日本に関連するもの)

  • 1894 カルメットがパスツール研支所をLilleに設立
  • 1908 ウシ胆汁加グリセリン馬鈴薯培地で強毒ウシ結核菌の培養開始
  • 1921 231代の継代で弱毒化した菌を カルメット・ゲラン菌(BCG)と命名
  • 1921 BCGワクチンを新生児に経口投与 (Weill-Halle)
  • 1924 志賀潔がカルメットからBCGを分与
  • 1941 結核予防会がBCGワクチンの製造を開始
  • 1943 学術振興会第8小委員会報告(BCGの結核予防効果の確認)
  • 1948 予防接種法制定(BCG接種の義務化)
  • 1949 凍結乾燥BCGワクチンの製造開始
  • 1950 日本BCG研究協議会設立
  • 1952 日本ビーシージー製造(株)設立 (BCGワクチン製造を結核予防会から継承)
  • 1956 朝日賞受賞(柳沢謙ら:凍結乾燥BCGワクチン製造に関する研究)
  • 1956 耐熱性ワクチンの開発
  • 1960 継代代数172代目の種株(172株)から最高力価のワクチン作成
  • 1964 172株からシードロットTokyo 172の調製
  • 1965 Tokyo 172がWHOの国際参照品に認定
  • 1967 皮内接種法から経皮接種法に切り替え
  • 2010 Tokyo172-1がWHOの国際参照試薬に認定

 

次に日本におけるBCGワクチン接種の歴史です。

- 1951年~1967年、法律による接種(皮内)小学校就学前の乳幼児を対象、毎年ツベルクリン反応陽性以外なら接種

*1951年生まれなら、2020年には69歳

- 1967年~現在、法律による接種(経皮)

- 1974年6月~小学校就学前の乳幼児4歳までに定期、小学校・中学校で計3回、ツベルクリン反応陰性なら接種

- 1982年、2回目の接種を中2から中1へ変更

- 1995年からツベルクリン反応9mm以下に接種へ変更

- 2003年4月~、小学生・中学生での接種を中止し、4歳未満のみの接種へ変更

- 2005年4月~、生後6月に達するまでの乳児(特別な理由があれば1歳まで)に対象を変更、事前のツベルクリン反応実施を中止

- 2013年4月~(現行)、生後1歳に至るまでの乳児に対象を変更(標準的には生後5から8月で接種)

 

ツベルクリン - Wikipedia

 

 

 

BCGワクチンがカルメットにより実用化されてから、その株は日本を含めた多くの国に分与され、それぞれの国でさらに多くの亜株が作られます。

その中の一つが日本において作成された「Tokyo 172」株です。

 

次に各BCGの系統樹とDNA分析結果。

 

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上記の系統樹を見ても分かるように「Tokyo 172」は原株に近い系統だということがわかります。

さらにDNA分析で注目すべき点は、RD1とRD2と書かれている部分です。

結核菌に存在するRD1領域の機能はまだはっきりしていないようですが、RD1領域の有無が結核菌とBCGの大きな違いとなっています。

また、現在結核菌の簡易同定に用いられるキャピリアTBという検査キットは、RD2にコードされているMBP64を抗原としたペーパーイムノクロマトグラフ法で、RD2が欠損していないRussia、Tokyo、Moreau、Sweden、Birkhugなどの株は、キャピリアTBでは結核との判別ができません。

つまり、RD2が欠損した系統よりも結核菌に近いDNAを持つTokyo 172を接種された身体は、RD2欠損型のBCGを接種された身体に比べて、より高い防御反応を示す可能性があるのではないでしょうか。

 

それぞれのBCG株の性質ですが、2005年のWHO会議においてBCG参照品の更新が議論されその候補としてDanish 1331、Russian BCG-Ⅰ、Tokyo 172-1が9カ国11研究機関により試験されました。

その結果、1アンプルあたり生菌数と37℃4週間保存後の生存率は、

 

Danish 1331 : 7.29×106 ,29.47%

Russian BCG-Ⅰ:3.39× 106 ,27.89%

Tokyo 172-1 : 49.37×106 ,67.47%

 

という結果となり、Tokyo 172-1の単位重量あたり生菌数の多さ(力価の高 さ)と熱安定性が、他の2つのBCG株を圧倒していました。

 

また1976年に当時の世界の主要BCGワクチン製造所であるパスツール研究所(パリ), デンマーク国立血清研究所(コペンハーゲン),グラクソ研究所(ロンドン),日本BCG研究所(東京)の4 製造所が参加したBCGワクチン比較の協同研究でも上記と同様に、Tokyo 172の優秀性を示す結果となっています。

 

ちなみに日本のTokyo 172株は、カルメットの胆汁ーグリセリン馬鈴薯による培養を忠実に守り続けていますが、フランスのパスツール研究所では、BCGをBacille bilie(胆汁菌)と名付けたカルメットの遺志に反して、彼の死後まもなくウシ胆汁培地の使用を年3回までに減らし、1961年には1173代目の継代菌についてsingle colony selectionを行いPと名付けた一つのコロニーを選択し、このコロニーから培養した菌を凍結乾燥してワクチン製造のシード・ロットBCG Pasteur 1173株を作成しました。

このような操作の結果、パスツール研究所のBCGはカルメットのオリジナルBCGとは、かなり異質のものとなり、忠実にウシ胆汁培地で継代を続けてきたBCG Tokyo 172株のほうがオリジナルBCG本来のBacille bilieの姿を受け継いでいるといえます。

現在BCG Pasteur 1173 株を用いたBCGワクチンは、いくつかの旧フランス植民地国で自国用に製造されているのみで、フランス本国でも他のヨーロッパ諸国でも使用されておらず、高い頻度の副反応のためにWHO-UNICEFによる国際的なBCGワクチン供給システムからも除外されています。

 

 

次にBCGワクチンの作用機序ですが、

結核菌感染後の初期変化のリンパ血行性進展阻止・・・主として一次結核の発病抑制

• マクロファージ、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細 胞、γ/δ T細胞が感染免疫で重要な役割

結核菌はマクロファージに取り込まれるが細胞内で生存し続ける

• キラー細胞が感染マクロファージを攻撃し結核菌を殺菌する

 

これらの作用があることからBCGワクチンは様々な研究がなされ、ハンセン病の抑制や膀胱癌の治療にも効果が認められています。

 

 

ここで再度、BCGワクチンがなぜ新型コロナウイルスに効果があるのかという点に戻りますが、AASJ(NPO法人 オール アバウト サイエンス ジャパン)の記事にも上記のBCGワクチン作用機序と同じような内容が書かれていました。

 

他の研究結果も総合して、BCGは直接IL-1βを誘導するが、これが血液幹細胞に作用してエピジェネティックスを再プログラムし、さらにIL-1βなど重要なサイトカインが出やすい体質に変え、これがウイルス抑制効果につながるというシナリオだ。

 

 注:ILとはサイトカインの1種であるインターロイキンのこと 

 

エピジェネティクス

一般的には「DNA塩基配列の変化を伴わない細胞分裂後も継承される遺伝子発現、あるいは細胞表現型の変化を研究する学問領域」のこと。

 

・サイトカイン

ホルモン様の低分子タンパク質。

細胞同士の情報伝達作用を持ち、特異的な受容体に結合することで、免疫反応の増強、制御、細胞増殖、分化の調節などを行う。

一つのサイトカインが別のサイトカインの産生を誘導、抑制する現象も見られ、サイトカインカスケードやサイトカインネットワークと呼ばれる。特定の内分泌組織ではなく、様々な種類の細胞によって合成されること、狭い範囲の近傍の細胞にのみ作用することがホルモンと異なる点である。 

サイトカインは、作用から大きく、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、造血因子、細胞増殖因子、細胞壊死因子に分けられるが、重複するものも多い。

 

・インターロイキン

30種類以上が同定されている。主にリンパ球、貪食細胞が分泌し、免疫系細胞の分化、増殖、細胞死に働く。

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サイトカイン - Wikipedia

インターロイキン - Wikipedia

エピジェネティクス - Wikipedia

  

 

 こちらはAASJの元記事↓

aasj.jp

 

 

 つづいて参照資料一覧にある「BCGの歴史:過去の研究から何を学ぶべきか」の内容を一部抜粋して紹介いたします。

 

BCG 接種が初感染群の病巣に及ぼす影響

フィンランドの Lindgren I は、結核以外の疾患で死亡し、肺に著しい病変がみられない解剖例について石灰化した結核初感染群の病変を、BCG 接種者と非接種者とで比較した (1961年、1965年)。

このような研究は大部分の人が結核感染を受けていて、他疾患死亡解剖例の大部分で結核初感染病変が認められるような時代にあってこそ可能な研究であった。

非接種例61例では、肺と肺門リンパ節とに典型的な結核初感染群をもつ例が51例、肺病変のみで肺門リンパ節病変を認めない例が10例であったのに対して、BCG 接種例34例では、肺と肺門リンパ節とに典型的な結核初感染群をもつ例が12例、肺病変のみで肺門リンパ節病変を認めない例が22例であった。

さらに、肺病変の大きさの分布を調べると、BCG 接種群では非接種群と比べて著明に小さいほうに偏って分布していた。

これらの所見から、

 

1.BCGは、結核初感染肺病変の進展を抑える。この結果、肺原発病巣からの直接的な 一次型肺結核の進展の危険は少なくなる。

2.BCGは、結核初感染の肺門リンパ節病変の成立を阻止する。

この結果、

a)初感染に引き続いて起こる重篤な血行性散布型の結核症、例えば結核髄膜炎、 粟粒結核の発生が阻止される。

b)Rankeの第Ⅱ期に相当する肺門リンパ 節からの微量の血行性散布の相が抑制さ れ、肺(または肺葉)尖端部への散布も軽減するので、将来の内因性再燃の危険が減少することが示唆される。これが人間の剖検所見から推定されたBCGの結核予防効果の機序である。

 

 以上「BCGの歴史:過去の研究から何を学ぶべきか」の内容を一部抜粋

 

 

新型コロナウイルス感染者の胸部CT画像では、

 

・両下葉末梢優位に、すりガラス影、斑状影や索状影

・両側肺の胸膜下、気管支周囲優位に 斑状から結節状の浸潤影、その濃度は淡いすり ガラス様から濃厚陰影

・左下葉に淡い斑状のすりガラス影、右 S9 末梢に収縮変化を伴う浸潤影、牽引性気管支拡張

 

など、肺、気管支部分に特徴的な症状が出ているため、肺門、肺葉などに作用するBCGワクチンは、新型コロナウイルスに対する効果も期待できるのではないでしょうか。

  

 

 

最後になりますが、今後オーストラリア他において実施される医療従事者へのBCGワクチン接種に、どのタイプの株が使用されるのかが非常に気になるところです。

もしTokyo 172株が高い効果を示せば、日本がカルメットの製造方法を愚直に守り、現在まで受け継いできた地道な積み重ねが世界を救うことになるかもしれません。

 

  

 

 

参照資料一覧: 

結核とBCGの鑑別の問題点

https://jata.or.jp/rit/rj/374-18.pdf 

結核ワクチンBCGー日本の貢献

https://www.kekkaku.gr.jp/pub/Vol.86(2011)/Vol86_No6/Vol86No6P603-606.pdf 

・BCGの歴史・結核免疫・新規結核ワクチン開発の状況

http://www.stoptb.jp/dcms_media/other/soukai_special_lecture2011.pdf 

・世界におけるBCG接種の状況

https://www.jstage.jst.go.jp/article/kekkaku1923/75/1/75_1_1/_pdf 

・Bacillus Calmette-Guerin(BCG)vaccine:A global assessment of demand and supply balance

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5777639/ 

・Report on BCG vaccine use for protection against mycobacterial infections including tuberculosis, leprosy, and other nontuberculous mycobacteria (NTM) infections

https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/1_BCG_report_revised_version_online.pdf 

・BCGの歴史:過去の研究から何を学ぶべきか

https://jata.or.jp/rit/rj/tenbo/48toida.pdf 

・20191新型コロナウイルス感染症(COVID-19)における肺病変のCT所見について

https://jcr.or.jp/covid19_2020/covit-19_20200228/ 

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)無症状病原体保有者 3 例の報告

http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_200304.pdf 

・新型コロナウィルス肺炎診療方案 (試行第 6 版)

http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_haien_200302.pdf